Betadex sulfobutyléther sodique
C42H70-nO35·(C4H8SO3Na)n 2163 lorsque n = 6,5
Éthers sulfobutyliques de bêta-cyclodextrine, sels de sodium ;
Éther sulfobutylique de bêta-cyclodextrine sodique [182410-00-0].
DÉFINITION
Betadex Sulfobutyl Ether Sodium est préparé par alkylation de Betadex en utilisant du 1,4 -butane sultone dans des conditions basiques.
Le degré moyen de substitution dans Betadex est NLT 6,2 et NMT 6,9.
Il contient 95,0 % de NLT et 105,0 % de NMT de C42H70-nO35·(C4H8SO3Na)n (n = 6,2-6,9), calculés sur une base anhydre.
IDENTIFICATION
• A. ABSORPTION INFRAROUGE<197K>
• B. Le temps de rétention du pic majeur de la solution échantillon correspond à celui de la solution standard, tel qu'obtenu dans le test.
• C. Il répond aux exigences du test du Degré Moyen de Substitution.
• D. TESTS D'IDENTIFICATION-GÉNÉRAL, Sodium<191>
ESSAI
• PROCÉDURE
Phase mobile : nitrate de potassium 0,1 M dans un mélange d'acétonitrile et d'eau (1:4)
Solution étalon : 10 mg/mL de USP Betadex Sulfobutyl Ether Sodium RS en phase mobile
Solution échantillon : 10 mg/mL de Betadex Sulfobutyl Ether Sodium en phase mobile
Système chromatographique
(Voir Chromatographie<621>, Adéquation du système.)
Mode : LC
Détecteur : indice de réfraction
Température du détecteur : 35 ± 2°
Colonne : colonne analytique de 7,8-mm × 30-cm ; emballage L37. [REMARQUE-Rincez la colonne avec une solution d'acétonitrile et d'eau (1:9) à la fin de la série d'analyses.]
Débit : 1,0 mL/min
Taille de l'injection : 20 µL
Adéquation du système .
Échantillon : Solution étalon
Exigences d'aptitude
Écart type relatif : NMT 2,0 %
Analyse
Échantillons : solution standard et solution échantillon
Calculez le pourcentage de bêtadex sulfobutyl éther sodique [C42H70-nO35·(C4H8SO3Na)n] dans la portion de Betadex sulfobutyl éther sodique prise :
Résultat = (rU/rS) × (CS/CU) × 100
rU = réponse maximale pour l'éther sulfobutylique bêtadex
sodium de la solution échantillon
rS = réponse maximale pour l'éther sulfobutylique de bêtadex
sodium de la solution étalon
CS = concentration d'éther sulfobutylique USP Betadex
Sodium RS dans la solution étalon (mg/mL)
CU = concentration de Betadex Sulfobutyl Ether Sodium dans la solution échantillon (mg/mL)
Critères d'acceptation : 95,0 % ~ 105,0 % sur la base anhydre
IMPURETÉS
• MÉTAUX LOURDS, Méthode II<231> : NMT 5 ppm
• LIMITE DE BÊTA CYCLODEXTRINE (BETADEX)
Solution A : hydroxyde de sodium 25 mM
Solution B : hydroxyde de sodium 250 mM et nitrate de potassium 1 M
Phase mobile : Voir tableau 1.
Tableau 1

Solution étalon : 2 µg/mL de USP Beta Cyclodextrin RS
Solution échantillon : 2 mg/mL de Betadex Sulfobutyl Ether Sodium
Système chromatographique
(Voir Chromatographie<621>, Adéquation du système et Chromatographie ionique<1065>.)
Mode : CI
Détecteur : Ampérométrie pulsée (cellule ampérométrique avec électrode de travail en or et électrode de référence en argent)
Colonne
Garde : 4,0-mm × 5-cm anion-échange ; emballage L61
Analytique : 4,0-mm × 25-cm anion-échange ;
emballage L61
Température de la colonne : 50 ± 2°
Débit : 1,0 mL/min
Taille de l'injection : 20 µL
Forme d'onde pour le détecteur ampérométrique pulsé : voir le tableau 2.
Tableau 2

Adéquation du système
Échantillon : Solution étalon
Exigences d'aptitude
Écart type relatif : NMT 5,0 %
Analyse
Échantillons : solution standard et solution échantillon
Calculez le pourcentage de bêta-cyclodextrine (betadex) dans la portion de Betadex Sulfobutyl Ether Sodium prise :
Résultat = (rU/rS) × (CS/CU) × F × 100
rU = réponse maximale pour la bêta-cyclodextrine de la solution échantillon
rS = réponse maximale pour la bêta-cyclodextrine de la solution étalon
CS = concentration de USP Beta Cyclodextrin RS dans la solution étalon (µg/mL)
CU = concentration de Betadex Sulfobutyl Ether Sodium dans la solution échantillon (mg/mL)
F = facteur de conversion (10-3 mg/µg)
Critères d'acceptation : NMT 0,1 %
• LIMITE DE 1,4-BUTANE SULTONE
Solution étalon interne : 0,25 µg/mL de diéthylsulfone
Solution mère étalon A : 0,5 µg/mL de 1,4-butane sultone
Solution mère étalon B : 1,0 µg/mL de 1,4-butane sultone
Solution mère étalon C : 2,0 µg/mL de 1,4-butane sultone
Exemple de solution mère : 250 mg/mL de Betadex Sulfobutyl Ether Sodium dans la solution étalon interne
Solution vierge et solutions échantillons A, B, C et D :
Suivez le tableau 3 pour placer les quantités de solution étalon interne, chaque solution mère étalon, solution mère échantillon, eau ou chlorure de méthylène dans chaque tube à essai en verre muni d'un bouchon. [REMARQUE-Un tube à essai de 10-mL à bouchon à vis convient.] Mélangez sur un mélangeur vortex chaque tube à essai pendant 30 s et laissez-le reposer pendant au moins 5 minutes ou jusqu'à séparation complète de la phase. Extraire la phase organique dans un flacon GC et sceller. [REMARQUE - Avec beaucoup de précaution, prenez la quantité minimale possible de phase aqueuse.] Les quantités ajoutées de 1,4-butane sultone dans les solutions échantillons A, B, C et D sont respectivement de 0,5, 1,0, 2,0 et 0 µg.
Tableau 3

[REMARQUE-Préparer immédiatement avant utilisation.]
Système chromatographique
(Voir Chromatographie<621>, Adéquation du système.)
Mode : GC
Détecteur : ionisation de flamme
Colonne : colonne capillaire en silice fondue de 0,32-mm × 25-m ; Couche de 0,5-µm de phase G46
Température
Détecteur : 270°
Port d'injection : 200°
Colonne : Voir le programme de température dans le tableau 4
Tableau 4
Température initiale (°) Rampe de température (°/min) Température finale (°) Temps de maintien à la température finale (min)
100 10 200 -
200 35 270 5
Gaz vecteur : Hélium, généralement à une pression d'entrée de 12 psi
Taille de l'injection : 1,0 µL
Type d'injection : injection sans division pendant 0,5 min, puis fractionnée à 50 mL/min. [REMARQUE-L'utilisation d'un revêtement d'injection sans division approprié est recommandée.]
Adéquation du système
Échantillon : Exemple de solution B
[REMARQUE - Les temps de rétention relatifs pour la diéthylsulfone et la 1,4-butane sultone sont respectivement de 0,7 et 1,0.]
Exigences d'aptitude
Écart type relatif : NMT 10,0 %
Analyse
Échantillons : solution vierge, solutions échantillons A, B, C et D
Corrigez le rapport des réponses maximales de la 1,4-butane sultone à la diéthylsulfone dans la solution échantillon A, B, C ou D en soustrayant le rapport des réponses maximales de la 1,4-butane sultone à l'éthylsulfone dans la solution vierge. Tracez le rapport corrigé entre la réponse maximale de la 1,4-butane sultone et la réponse maximale de la diéthylsulfone dans la solution échantillon A, B, C ou D, par rapport à la quantité ajoutée, en µg, de 1,4-butane sultone. Extrapolez la ligne joignant les points du graphique jusqu’à ce qu’elle rencontre l’axe des quantités. La distance entre ce point et l'intersection des axes représente la quantité de 1,4-butane sultone, A, en µg, dans la portion de 4-mL de la solution mère d'échantillon. Calculez la teneur en 1,4-butane sultone dans la portion de Betadex Sulfobutyl Ether Sodium prise :
Résultat = A/(VExt × CU × F)
A = déterminé ci-dessus
VExt = volume de la solution mère d'échantillon utilisée dans l'étape d'extraction, 4,0 ml
CU = concentration de Betadex Sulfobutyl Ether Sodium dans la solution stock d'échantillon (mg/mL)
F = facteur de conversion (10-3 g/mg)
Critères d'acceptation : hydroxybutane-1-acide sulfonique, ou NMT 0,5 ppm
• LIMITE DE CHLORURE DE SODIUM, 4-HYDROXYBUTANE-1-ACIDE SULFONIQUE ET BIS(4-SULFOBUTYL)ÉTHER DISODIQUE
Solution A : soude 5 mM, dégazer en récipient fermé pendant 15 min
Solution B : soude 25 mM, dégazer en récipient fermé pendant 15 min
Phase mobile : Voir tableau 5
Tableau 5

Solution de lavage de colonne A : citrate de sodium 50 mM
Solution de lavage de colonne B : hydroxyde de sodium 150 mM
Solution standard : Préparez une solution ayant des concentrations connues de 8 µg/mL de chlorure de sodium USP RS, 4 µg/mL d'acide 4-hydroxybutane-1-sulfonique et 4 µg/mL de bis(4-sulfobutyl) éther disodique.
Solution échantillon : 4 mg/mL de Betadex Sulfobutyl Ether Sodium
Système chromatographique
(Voir Chromatographie<621>, Adéquation du système et Chromatographie ionique<1065>.)
Mode : CI
Détecteur : Conductivité
Plage : 30 µS
Courant : 100 mA
Colonne : [REMARQUE - À la fin de chaque analyse, nettoyez la colonne à l'aide de la solution de lavage de colonne A à un débit de 1 ml/min pendant 35 min, puis à l'aide de la solution de lavage de colonne B au même débit pendant 35 min.]
Garde : 4,0-mm × 5,0-cm anion-échange ; emballage L61
Analytique : 4,0-mm × 25-cm anion-échange ; emballage L61
Température de la colonne : 30°
Suppresseur : autosuppresseur d'anions micromembranaire1 ou système de suppression chimique approprié
Suppresseur : autosuppression
Débit : 1,0 mL/min
Taille de l'injection : 20 µL
Adéquation du système
Échantillon : Solution étalon
[REMARQUE-Les durées de conservation relatives sont fournies à titre indicatif uniquement. Les temps de rétention relatifs pour l'ion 4-hydroxybutane-1-sulfonate, l'ion chlorure et l'ion bis(sulfobutyl) éther sont de 1,0, 1,4 et 8,6, respectivement.]
Exigences d'aptitude
Résolution : NLT 2.0
Écart type relatif : NMT 10,0 %
Analyse
Échantillons : solution standard et solution échantillon
Calculez le pourcentage de chlorure de sodium, d'acide 4-hydroxybutane-1-sulfonique ou de bis(sulfobutyl) éther disodique dans la portion de Betadex Sulfobutyl Ether Sodium prise :
Résultat = (rU/rS) × (CS/CU) × F × 100
rU = réponse maximale pour le chlorure de sodium, l'acide 4-hydroxybutane-1-sulfonique ou le bis(sulfobutyl)éther disodique de la solution échantillon
rS = réponse maximale pour le chlorure de sodium, l'acide 4-hydroxybutane-1-sulfonique ou le bis(sulfobutyl)éther disodique de la solution étalon
CS = concentration de chlorure de sodium, d'acide 4-hydroxybutane-1-sulfonique ou de bis(sulfobutyl)éther disodique dans la solution étalon (µg/mL)
CU = concentration de Betadex Sulfobutyl Ether Sodium dans la solution échantillon (mg/mL)
F = facteur de conversion (10−3 0 100 0 mg/µg)
Critères d'acceptation
Chlorure de sodium : NMT 0,2 %
4-Hydroxybutane-1-acide sulfonique : NMT 0,09 %
Bis(sulfobutyl)éther disodique : NMT 0,05 %
TESTS SPÉCIFIQUES
TEST D'ENDOTOXINES BACTÉRIENNES<85> : Le niveau d'endotoxines bactériennes est tel que les exigences de la ou des monographies de forme posologique pertinentes dans lesquelles Betadex Sulfobutyl Ether Sodium sont utilisées peuvent être respectées. Lorsque l'étiquette indique que le Betadex Sulfobutyl Ether Sodium doit être soumis à un traitement ultérieur lors de la préparation des formes posologiques injectables, le niveau d'endotoxines bactériennes est tel que les exigences des monographies des formes posologiques pertinentes dans lesquelles le Betadex Sulfobutyl Ether Sodium est utilisé peuvent être respectées.
• TESTS DE DÉNOMBREMENT MICROBIEN<61>et TESTS POUR MICRO-ORGANISMES SPÉCIFIÉS<62> : Le nombre total de microbes aérobies ne dépasse pas 100 ufc/g, et le nombre total combiné de moisissures et de levures ne dépasse pas 50 ufc/g. Il répond aux exigences du test d'absence d'Escherichia coli.
• CLARTÉ DE LA SOLUTION
Solution échantillon : solution à 30 % (p/v)
Analyse : examinez la solution d'échantillon à l'aide d'une boîte à lumière sur des fonds blancs et noirs et enregistrez la présence de tout voile, fluorescence, fibres, taches ou autre corps étranger.
Critères d'acceptation : La solution est claire et essentiellement exempte de particules de corps étrangers.
• DEGRÉ MOYEN DE SUBSTITUTION
Exécutez l’électrolyte : 30 mM d’acide benzoïque et ajusté à un pH adapté à l’instrument utilisé par ajout de 100 mM de tampon tris(hydroxyméthyl)aminométhane.
[REMARQUE-En raison des variations entre les capillaires, un seul pH d'électrolyte universellement applicable n'est pas spécifié.
Au lieu de cela, le pH optimal associé à chaque capillaire individuel doit être déterminé conformément au manuel instrumental.]
Solution étalon : 10 mg/mL de USP Betadex Sulfobutyl Ether Sodium RS
Solution échantillon : 10 mg/mL de Betadex Sulfobutyl Ether Sodium
Procédure de rinçage capillaire : utiliser des flacons d'électrolyte séparés pour le rinçage capillaire et l'analyse des échantillons. Effectuer des rinçages pré-analyse quotidiennement avant chaque analyse : rincer le capillaire avec de l'hydroxyde de sodium 0,1 N pendant 30 min, avec de l'eau pendant 2 h avec du NLT et avec de l'électrolyte Run pendant 1 h. Effectuez des rinçages pré-injection avant chaque injection comme suit. Rincer le capillaire avec de l'hydroxyde de sodium 0,1 N pendant NLT 1 min et avec de l'électrolyte Run pendant NLT 3 min. Si un nouveau capillaire est utilisé, en plus des rinçages réguliers décrits ci-dessus, un nouveau capillaire doit être rincé avant sa première utilisation. Rincer le nouveau capillaire avec de l'hydroxyde de sodium 1 M pendant 1 h, suivi d'un rinçage à l'eau de 2 heures.
Système électrophorétique
(Voir Électrophorèse capillaire <1053>.)
Mode : CE haute-performance
Détecteur : UV inverse 200 nm, avec une bande passante de 20 nm. [REMARQUE-Une longueur d'onde de détection de 205 nm avec une bande passante de 10 nm peut être utilisée comme alternative.]
Colonne : Pics de sodium I–X (% de la surface du pic) Colonne de silice fondue de 50-µm × 50-cm
Température de la colonne : 25°
Tension appliquée : rampe linéaire de 0,00 à +30,00 kV sur 10 min, puis à 30 kV pendant 20 min supplémentaires
Taille d'injection : volumes égaux à 0,5 psi pendant 10 s
Adéquation du système
Échantillon : Solution étalon
[REMARQUE - Voir le tableau 6 pour les temps de migration relatifs approximatifs pour les pics I à X du bêtadex sulfobutyl éther sodique (les pics du bêtadex sulfobutyl éther sodique I, II, III, ..., X contiennent une molécule de bêta-cyclodextrine avec 1, 2, 3, ..., 10 substituant(s) sulfobutyle), respectivement). Les temps de migration relatifs sont fournis à titre informatif uniquement pour faciliter l'identification des pics.]
Tableau 6

Exigences d'aptitude
Résolution : NLT 0,9, entre le pic IX du bêtadex sulfobutyl éther sodique et le pic X du bêtadex sulfobutyl éther sodique.
Analyse
Échantillons : analysez l'électrolyte, l'eau, la solution standard et la solution échantillon.
Injectez la solution standard et la solution échantillon en appliquant une pression différentielle de 0,5 psi, équivalente à 34 mbar, pendant 10 s, suivie d'une injection d'électrolyte Run à 0,5 psi pendant 2 s. [REMARQUE-Les injections sous pression doivent être effectuées avec un flacon d'eau ou d'électrolyte à l'extrémité de sortie du capillaire.]
Enregistrez les électrophérogrammes et mesurez les réponses maximales pour les pics individuels de bêtadex sulfobutyl éther sodium (I à X). Calculez la surface de pic corrigée, AI, pour chaque pic de l'électrophérogramme :
Surface de pic corrigée A = Surface de pic x Longueur effective du capillaire (cm) / Temps de migration
Normalisez les zones de pic corrigées en présentant chacune sous forme de pourcentage de la zone totale de l'enveloppe de substitution corrigée :
Zone nominale, NA : A / n∑i=1 Ai x 100
n = niveau de substitution le plus élevé
Déterminer le degré moyen de substitution :
Degré de substitution moyen = n∑i=1 (niveau de substitution pour le pic x NA) / 100
Critères d'acceptation : 6,2 ~ 6,9 pour le degré moyen de substitution
Pour chacun des pics I-X du bêtadex sulfobutyl éther sodique, voir la plage limite (% de la surface du pic) dans le tableau 7.
Tableau 7

• PH<791> : 4,0-6,8, dans une solution à 30 % (p/v) dans du dioxyde de carbone-eau libre
• DÉTERMINATION DE L'EAU, Méthode I<921> : NMT 10,0 %
EXIGENCES SUPPLÉMENTAIRES
• CONDITIONNEMENT ET CONSERVATION : Conserver dans des contenants bien fermés et conserver à température ambiante. Protéger de l'humidité.
• ÉTIQUETAGE : Étiquetez-le pour indiquer son utilisation dans la fabrication de formes posologiques injectables.
• NORMES DE RÉFÉRENCE USP<11>
USP Bêta Cyclodextrine RS
USP Betadex Éther sulfobutylique sodique RS
USP Endotoxine RS
Chlorure de sodium USP RS■1S (NF30)