Telmisartan CAS 144701-48-4 Pharmacopée européenne 11.0

C33H30N4O2
Monsieur 514.6
[144701-48-4]
DÉFINITION
4′-[[4-Méthyl-6-(1-méthyl-1H-benzimidazol-2-yl)-2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl]méthyl][1,1′-biphényl]-2-acide carboxylique.
Teneur : 99,0 pour cent à 101,0 pour cent (substance séchée).
PERSONNAGES
Aspect : poudre cristalline blanche ou légèrement jaunâtre.
Solubilité : pratiquement insoluble dans l'eau, légèrement soluble dans le méthanol, peu soluble dans le chlorure de méthylène. Il se dissout dans une solution de soude R à 40 g/L.
Il montre un polymorphisme (5.9).
IDENTIFICATION
Spectrophotométrie d'absorption infrarouge (2.2.24).
Comparaison : Telmisartan CRS.
Si les spectres obtenus à l'état solide présentent des différences, dissoudre séparément la substance à examiner et la substance de référence dans de l'éthanol R anhydre chaud, évaporer à sec et enregistrer de nouveaux spectres en utilisant les résidus.
ESSAIS
Apparition de solution. La solution n'est pas plus intensément colorée que la solution de référence Y4 (2.2.2, Méthode II).
Dissoudre 0,5 g dans une solution de soude R à 40 g/L et diluer à 10 mL avec le même solvant.
Substances apparentées. Chromatographie liquide (2.2.29).
Solution d’essai. À 25 mg de la substance à examiner, ajoutez environ 5 mL de méthanol R et 100 μL d'une solution à 40 g/L d'hydroxyde de sodium R. Dissoudre par sonication et diluer à 50,0 mL avec du méthanol R.
Solution de référence (a). Diluer 1,0 mL de la solution de test à 10,0 mL avec du méthanol R. Diluer 1,0 mL de cette solution à 100,0 mL avec du méthanol R.
Solution de référence (b). Dissoudre le contenu d'un flacon de telmisartan pour vérifier l'adéquation du système CRS (contenant les impuretés A, B, C, E et F) dans 2 mL de méthanol R.
Solution de référence (c). À 5 mg de telmisartan pour l'identification du pic CRS (contenant l'impureté D), ajoutez environ 5 mL de méthanol R et 100 μL d'une solution à 40 g/L d'hydroxyde de sodium R. Dissoudre par sonication et diluer à 10 mL avec du méthanol R.
Colonne :
– taille : l = 0,125 m, Ø = 4,0 mm ;
– phase stationnaire : gel de silice octadécylsilyl coiffé pour chromatographie R (5 μm) avec une taille de pores de 10 nm ;
– température : 40 °C.
Phase mobile :
– phase mobile A : dissoudre 2,0 g de dihydrogénophosphate de potassium R et 3,8 g de pentanesulfonate de sodium monohydraté R1 dans 900 mL d'eau pour chromatographie R, ajuster à pH 3,0 avec de l'acide phosphorique dilué R et diluer à
1 000 mL avec de l'eau pour la chromatographie R ;
– phase mobile B : méthanol R1, acétonitrile pour chromatographie R (20:80 V/V) ;
Durée (min) Phase mobile A (pourcentage V/V) Phase mobile B (pourcentage V/V)
0 – 3 70 30
3 – 28 70 → 20 30 → 80
Débit : 1 mL/min.
Détection : spectrophotomètre à 230 nm.
Injection : 10 μL.
Identification des impuretés : utiliser le chromatogramme fourni avec le telmisartan pour l'adéquation du système CRS et le chromatogramme obtenu avec la solution de référence (b) pour identifier les pics dus aux impuretés A, B, C, E et F ;
utilisez le chromatogramme fourni avec le telmisartan pour l'identification du pic CRS et le chromatogramme obtenu avec la solution de référence (c) pour identifier le pic dû à l'impureté D.
Rétention relative par rapport au telmisartan
(temps de rétention = environ 15 min) : impureté A = environ 0,2 ;
impureté E = environ 0,6 ; impureté F = environ 0,7 ;
impureté B = environ 0,9 ; impureté C = environ 1,5 ;
impureté D = environ 1,6.
Adéquation du système : solution de référence (b) :
– le chromatogramme obtenu avec la solution de référence (b) est similaire au chromatogramme fourni avec le telmisartan pour l'adéquation du système CRS ;
– résolution : minimum 3,0 entre les pics dus à l'impureté B et au telmisartan.
Limites :
– impuretés C, D : pour chaque impureté, pas plus de deux fois la surface du pic principal dans le chromatogramme obtenu avec la solution témoin (a) (0,2 pour cent) ;
– impuretés A, B : pour chaque impureté, pas plus de 1,5 fois la surface du pic principal du chromatogramme obtenu avec la solution témoin (a) (0,15 pour cent) ;
– impuretés non précisées : pour chaque impureté, pas plus que la surface du pic principal dans le chromatogramme obtenu avec la solution témoin (a) (0,10 pour cent) ;
– total : pas plus de 10 fois la surface du pic principal du chromatogramme obtenu avec la solution témoin (a) (1,0 pour cent) ;
– limite de non-respect : 0,5 fois la surface du pic principal dans le chromatogramme obtenu avec la solution de référence (a) (0,05 pour cent).
Perte au séchage (2.2.32) : maximum 0,5 pour cent, déterminé sur 1 000 g par séchage dans une étuve à 105 ℃.
Cendres sulfatées (2.4.14) : maximum 0,1 pour cent, déterminé sur 1,0 g.
ESSAI
Dissoudre 0,190 g dans 5 mL d'acide formique anhydre R. Ajouter 75 mL d'anhydride acétique R. Titrer avec de l'acide perchlorique 0,1 M, en déterminant le point final par potentiométrie (2.2.20).
1 mL d'acide perchlorique 0,1 M équivaut à 25,73 mg de C33H30N4O2.
IMPURETÉS
Impuretés spécifiées : A, B, C, D.
Autres impuretés détectables (les substances suivantes, si elles sont présentes en quantité suffisante, seraient détectées par l'un ou l'autre des tests de la monographie. Elles sont limitées par le critère général d'acceptation pour les impuretés autres/non spécifiées et/ou par la monographie générale Substances à usage pharmaceutique (2034). Il n'est donc pas nécessaire d'identifier ces impuretés pour démontrer la conformité. Voir également 5.10. Contrôle des impuretés dans les substances à usage pharmaceutique) : E, F, G, H, I, J.
A. 4-méthyl-6-(1-méthyl-1H-benzimidazol-2-yl)-2-propyl-1H-benzimidazole,
B. 4′-[[7-méthyl-5-(1-méthyl-1H-benzimidazol-2-yl)-2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl]méthyl][1,1′-biphényl]-2-acide carboxylique,
C. tert-butyl 4′-[[4-méthyl-6-(1-méthyl-1H-benzimidazol-2-yl)-2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl]méthyl][1,1′-biphényl]-2-carboxylate,
D. structure inconnue,
E. 1-[(2′-carboxy[1,1′-biphényl]-4-yl)méthyl]-4-méthyl-2-propyl-1H-benzimidazole-6-acide carboxylique,
F. 4′-[[4-méthyl-6-(1-méthyl-1H-benzimidazol-2-yl)-2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl]méthyl][1,1′-biphényl]-2-carboxamide,
G. 4′-[[4-méthyl-6-(1-méthyl-1H-benzimidazol-2-yl)-2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl]méthyl][1,1′-biphényl]-2-carbonitrile,
H. tert-butyl 4′-(bromométhyl)[1,1′-biphényl]-2-carboxylate,
I. méthyle 4′-[(1,7′-diméthyl-2′-propyl-1H,3′H-[2,5′-bibenzimidazol]-3′-yl)méthyl][1,1′-biphényl]-2-carboxylate,
J. 4′-[(5-chloro-1,7′-diméthyl-2′-propyl-1H,3′H-[2,5′-bibenzimidazol]-3′-yl)méthyl][1,1′-biphényl]-2-acide carboxylique.