Paclitaxel
C47H51NO14 853,91
Acide benzènepropanoïque, -(benzoylamino)--hydroxy-, 6,12b-bis(acétyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodécahydro-4,11-d ihydroxy-4a,8,13,13-tétraméthyl-5-oxo-7,11-méthano-1H-cyclodéca[3,4]benz[1,2-b]oxet-9-yl ester, [2aR-[2a,4,4a,6,9(R*,S*),11,12,12a,12b]]-.
(2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-1,2a,3,4,4a,6,9,10,11,12,12a,12b-Dodécahydro-4,6,9,11,1 2,12b-hexahydroxy-4a,8,13,13-tétraméthyl-7,11-méthano-5H-cyclodéca[3,4]-benz[1,2-b]oxet-5-one 6,12b-diacétate, 12-benzoate, 9-ester avec (2R,3S)-N-benzoyl-3-phénylisosérine [33069-62-4].
Le paclitaxel ne contient pas moins de 97,0 pour cent et pas plus de 102,0 pour cent de C47H51NO14, calculé sur une base anhydre et sans solvant.
[Attention-Le paclitaxel est cytotoxique. Il faut faire très attention pour éviter d'inhaler des particules de Paclitaxel et d'y exposer la peau.]
Emballage et stockage-Conserver dans des contenants étanches et résistants à la lumière et conserver à température ambiante contrôlée.
Étiquetage-L'étiquetage indique le type de procédé utilisé pour produire le matériau et le test des composés associés auquel le matériau est conforme.
Normes de référence USP<11>-
USP Endotoxine RS
USP Paclitaxel RS Cliquez pour voir la structure
Composé A RS lié au paclitaxel USP
Céphalomannine.
Composé B RS lié au paclitaxel USP
10-Déacétyl-7-Épipaclitaxel.
Mélange d'impuretés USP Paclitaxel RS
Mélange de paclitaxel et des composés apparentés suivants : analogue de propyle, céphalomannine, analogue de sec-butyle, analogue de n-butyle, analogue de benzyle, baccatine VI, analogue de pentyle et 7-épipaclitaxel.
Identification-
R : Absorption infrarouge <197K>.
B : Le temps de rétention du pic majeur dans le chromatogramme de la préparation du test correspond à celui du chromatogramme de la préparation standard, tel qu'obtenu dans le test.
Rotation spécifique 781S : entre 49,0 et 55,0 à 20°, calculé sur la base anhydre, sans solvant.
Solution d'essai : 10 mg par mL, dans du méthanol.
Tests de dénombrement microbien<61>et tests pour les micro-organismes spécifiés<62>-Le nombre total de microbes aérobies ne dépasse pas 100 ufc par g. Il répond aux exigences des tests d'absence de Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, des espèces de Salmonella et d'Escherichia coli.
Endotoxines bactériennes 85-Il ne contient pas plus de 0,4 unité d'endotoxine USP par mg de paclitaxel.
Eau, méthode Ic<921> : pas plus de 4,0 %.
Résidus au feu<281> : pas plus de 0,2 %.
Métaux lourds, Méthode II<231> : 0,002 %.
Composés associés-
test 1 (pour les matériaux étiquetés comme isolés de sources naturelles) - Si le matériau est conforme à ce test, l'étiquetage indique qu'il répond aux composés associés à l'USP Test 1.
Diluant-Préparer comme indiqué dans le test.
Solution A-Préparer de l'acétonitrile filtré et dégazé.
Solution B-Préparer de l'eau filtrée et dégazée.
Phase mobile-Utilisez des mélanges variables de solution A et de solution B comme indiqué pour le système chromatographique. Effectuer des ajustements si nécessaire (voir Adéquation du système sous Chromatographie 621).
Solution adaptée au système - Dissoudre des quantités pesées avec précision du composé apparenté au paclitaxel USP A RS et du composé apparenté au paclitaxel USP B RS dans du méthanol pour obtenir une solution ayant des concentrations connues d'environ 10 µg de chacun par ml. Transférer 5,0 mL de cette solution dans une fiole jaugée de 50 - mL, diluer avec le diluant jusqu'au volume et mélanger.
Solution standard-Dissoudre, à l'aide de la sonication, une quantité précisément pesée d'USP Paclitaxel RS dans le diluant, et diluer quantitativement, et par étapes si nécessaire, avec le diluant pour obtenir une solution ayant une concentration connue d'environ 5 µg par ml.
Solution de test-Utilisez la préparation de test.
Système chromatographique (voir Chromatographie<621>)-Le chromatographe liquide est équipé d'un détecteur de 227-nm et d'une colonne de 4,6-mm × 25-cm contenant 5-µm de garnissage L43. Le débit est d'environ 2,6 ml par minute. La température de la colonne est maintenue à 30°C. Le chromatographe est programmé comme suit.
Temps (minutes) Solution A (%) Solution B (%) Élution
0–35 35 65 isocratique
35–60 35®80 65®20 pente linéaire
60–70 80®35 20®65 pente linéaire
70–80 35 65 isocraticChromatographe la solution d'adéquation du système et enregistrer les réponses maximales comme indiqué pour la procédure : les temps de rétention relatifs sont d'environ 0,78 pour le composé A lié au paclitaxel et 0,86 pour le composé B lié au paclitaxel (par rapport au temps de rétention pour le paclitaxel obtenu à partir de la solution d'essai) ; et la résolution, R, entre le composé A apparenté au paclitaxel et le composé B apparenté au paclitaxel n'est pas inférieure à 1,0. Chromatographez la solution étalon et enregistrez les réponses maximales comme indiqué pour la procédure : l'écart type relatif pour les injections répétées n'est pas supérieur à 2,0 %.
Procédure-Injectez un volume (environ 15 µL) de la solution de test dans le chromatographe, enregistrez le chromatogramme et mesurez les zones des pics majeurs. Calculez le pourcentage de chaque impureté dans la portion de Paclitaxel prise par la formule :
100 (vendredi / ru)
dans laquelle F est le facteur de réponse relatif pour chaque pic d'impureté (voir le tableau 1 pour les valeurs) ; ri est l'aire du pic pour chaque impureté individuelle ; et rU est l'aire du pic du paclitaxel.
Tableau 1
Temps de rétention relatif Facteur de réponse relatif (F) Nom Limite (%)
0,24 1,29 Baccatine III 0,2
0,53 1,00 10-Déacétylpaclitaxel 0,5
0,57 1,00 7-Xylosylpaclitaxel 0,2
0,78 1,26 Céphalomannine (composé A apparenté au paclitaxel) a11
0,78 1,26 2'',3''-Dihydrocéphalomannine a21
0,86 1,00 10-Déacétyl-7-épipaclitaxel (composé B apparenté au paclitaxel) 0,5
1,10 1,00 Analogue benzylique3 b12
1,10 1,00 3'',4''-Déhydropaclitaxel C b22
1,40 1,00 7-Épicéphalomannine 0,3
1,85 1,00 7-Épipaclitaxel 0,5
1 La résolution peut être incomplète pour ces pics, en fonction des quantités relatives présentes ; la somme de a1 et a2 ne dépasse pas 0,5 %.
2 La résolution peut être incomplète pour ces pics, en fonction des quantités relatives présentes ; la somme de b1 et b2 n'est pas supérieure à 0,5 %.
3 Le nom chimique suivant est attribué au composé apparenté, analogue du benzyle : Baccatine III 13-ester avec l'acide (2R,3S)-2-hydroxy-3-phényl-3-(2-phénylacétylamino)propanoïque.
En plus de ne pas dépasser les limites pour les impuretés liées au paclitaxel dans le tableau 1, on ne trouve pas plus de 0,1 % de toute autre impureté unique ; et pas plus de 2,0 % du total des impuretés sont trouvés.
test 2 (pour les matériaux étiquetés comme produits par un processus semi-synthétique) — Si le matériau est conforme à ce test, l'étiquetage indique qu'il répond aux composés associés à l'USP, test 2.
Diluant-Utiliser de l'acétonitrile.
Solution A-Utiliser un mélange filtré et dégazé d'eau et d'acétonitrile (3:2).
Solution B-Utiliser de l'acétonitrile filtré et dégazé.
Phase mobile-Utilisez des mélanges variables de solution A et de solution B comme indiqué pour le système chromatographique. Effectuer des ajustements si nécessaire (voir Adéquation du système sous Chromatographie 621).
Solution adaptée au système - Dissoudre des quantités pesées avec précision de USP Paclitaxel RS et USP Paclitaxel Related Composé B RS dans le diluant, en agitant et en sonifiant si nécessaire, pour obtenir une solution ayant des concentrations connues d'environ 0,96 mg et 0,008 mg par ml, respectivement.
Solution d'essai-Transférer environ 10 mg de Paclitaxel, pesés avec précision, dans une fiole jaugée de 10 - mL, dissoudre et diluer avec le diluant jusqu'au volume, en agitant et en sonifiant si nécessaire, et mélanger.
Système chromatographique (voir Chromatographie 621) — Le chromatographe liquide est équipé d'un détecteur de 227-nm et d'une colonne de 4,6-mm × 15-cm contenant 3-µm de garnissage L1. Le débit est d'environ 1,2 ml par minute. La température de la colonne est maintenue à 35°C. Le chromatographe est programmé comme suit.
Temps (minutes) Solution A (%) Solution B (%) Élution
0-20 100 0 isocratique
20-60 100®10 0®90 pente linéaire
60-62 10®100 90®0 pente linéaire
62-70 100 0 isocraticChromatographe la solution d'adéquation du système et enregistrer les réponses maximales comme indiqué pour la procédure : les temps de rétention relatifs sont d'environ 0,94 pour le composé B apparenté au paclitaxel et de 1,0 pour le paclitaxel ; la résolution, R, entre le composé B apparenté au paclitaxel et le paclitaxel n'est pas inférieure à 1,2 ; et l'écart type relatif pour les injections répétées n'est pas supérieur à 2,0 %.
Procédure-Injectez séparément des volumes égaux (environ 15 µL) de diluant et de solution de test dans le chromatographe, enregistrez les chromatogrammes et mesurez les surfaces de tous les pics. Ne pas tenir compte des pics dus au Diluant. Calculez le pourcentage de chaque impureté dans la portion de Paclitaxel prise par la formule :
100 (vendredi / vendredi)
dans laquelle F est le facteur de réponse relatif pour chaque impureté (voir le tableau 2 pour les valeurs) ; ri est l'aire du pic pour chaque impureté obtenue à partir de la solution d'essai ; et rs est la somme des aires de tous les pics obtenus à partir de la solution test.
Tableau 2
Temps de rétention relatif Facteur de réponse relatif (F) Nom Limite (%)
0,11 1,24 10-Déacétylbaccatine III 0,1
0,20 1,29 Baccatine III 0,2
0,42 1,39 Photodégradant2 0,1
0,47 1,00 10-Déacétylpaclitaxel 0,5
0,80 1,00 2-Débenzoylpaclitaxel-2-penténoate 0,7
0,921 1,00 Cycle oxétane ouvert, acétyle et benzoyle migrés2 x1
0,921 1,00 10-Acétoacétylpaclitaxel x2
0,941 1,00 10-Déacétyl-7-épipaclitaxel (composé B apparenté au paclitaxel) x3
1,37 1,00 7-Épipaclitaxel 0,4
1,45 1,00 10,13-Bissidechainpaclitaxel2 0,5
1,54 1,00 7-Acétylpaclitaxel 0,6
1,80 1,75 13-Tes-baccatine III 0,1
2,14 1,00 7-Tes-paclitaxel 0,3
1 La résolution peut être incomplète pour ces pics, en fonction des quantités relatives présentes ; la somme de x1, x2 et x3 ne dépasse pas 0,4 %.
2 Les noms chimiques suivants sont attribués aux composés apparentés Photodégradant ; Cycle oxétane ouvert, acétyle et benzoyle ont migré ; et 10,13-Bissidechainpaclitaxel :
Photodégradant
(1R,2R,4S,5S,7R,10S,11R,12S,13S,15S,16S)-2,10-diacétyloxy-5,13-dihydroxy-4,16,17,17-tétra méthyl-8-oxa-3-oxo-12-phénylcarbonyloxypentacyclo[11.3.1.01,11.04,11.07,10]heptadec-15-yl
(2R,3S)-2-hydroxy-3-phényl-3-(phénylcarbonylamino)propanoate
Cycle oxétane ouvert, acétyle et benzoyle migrés
(1S,2S,3R,4S,5S,7S,8S,10R,13S)-5,10-diacétyloxy-1,2,4,7-tétrahydroxy-8,12,15,15-tétraméthyl-9-oxo-4-(phénylcarbonyloxyméthyl)tricyclo[9.3.1.03,8]pentadec-11-en-13-yl
(2R,3S)-2-hydroxy-3-phényl-3-(phénylcarbonylamino)propanoate
10,13-Bissidechainpaclitaxel
Baccatine III 13-ester avec l'acide (2R,3S)-2-hydroxy-3-phényl-3-(phénylcarbonylamino)propanoïque, 10-ester avec l'acide (2S,3S)-2-hydroxy-3-phényl-3-(phénylcarbonylamino)propanoïque
En plus de ne pas dépasser les limites pour les impuretés liées au paclitaxel dans le tableau 2, on ne trouve pas plus de 0,1 % de toute autre impureté unique ; et pas plus de 2,0 % du total des impuretés sont trouvés.
test 3 (pour le matériel étiqueté comme produit par un processus de fermentation de cellules végétales) — Si le matériau est conforme à ce test, l'étiquetage indique qu'il répond aux composés associés à l'USP Test 3.
Solution A-Préparer un mélange filtré et dégazé d'eau et d'acétonitrile (3:2).
Solution B-Préparer de l'acétonitrile filtré et dégazé.
Phase mobile-Utilisez des mélanges variables de solution A et de solution B comme indiqué pour le système chromatographique. Effectuer des ajustements si nécessaire (voir Adéquation du système sous Chromatographie 621).
Solution d'adéquation du système - Dissoudre le mélange d'impuretés USP Paclitaxel RS dans de l'acétonitrile, en effectuant une sonication si nécessaire, pour obtenir une solution ayant une concentration connue d'environ 1 mg par ml.
Solution standard-Dissoudre une quantité pesée avec précision d'USP Paclitaxel RS dans de l'acétonitrile, en effectuant une sonication si nécessaire, pour obtenir une solution ayant une concentration connue d'environ 1 mg par ml.
Solution de test-Transférez environ 10 mg de Paclitaxel, pesés avec précision, dans une fiole jaugée de 10 - mL. Dissoudre et diluer avec de l'acétonitrile jusqu'à volume, en sonisant si nécessaire, et mélanger.
Système chromatographique (voir Chromatographie 621) — Le chromatographe liquide est équipé d'un détecteur de 227-nm et d'une colonne de 4,6-mm × 15-cm contenant 3-µm de garnissage L1. Le débit est d'environ 1,2 ml par minute. Le chromatographe est programmé comme suit.
Temps (minutes) Solution A (%) Solution B (%) Élution
0-28 100 0 isocratique
28-33 100®98 0®2 pente linéaire
33–58 98®10 2®90 pente linéaire
58-60 10 90 isocratique
60-63 10®100 90®0 pente linéaire
63-70 100 0 isocraticChromatographe la solution d'adéquation du système et enregistrer les réponses maximales comme indiqué pour la procédure : la résolution, R, entre le paclitaxel et l'analogue du benzyle n'est pas inférieure à 1,8. Chromatographez la solution étalon et enregistrez les réponses maximales comme indiqué pour la procédure : l'écart type relatif pour les injections répétées n'est pas supérieur à 2,0 %. [Remarque : aux fins de l'identification des pics, les temps de rétention relatifs approximatifs sont indiqués dans le tableau 3. Les temps de rétention relatifs sont mesurés par rapport au Paclitaxel. ]
Tableau 3
Nom Limite de temps de conservation relative (%)
Analogue du propyle1 0,54 0,2
Céphalomannine (composé A apparenté au paclitaxel) 0,76 0,5
sec-Analogue de butyle2 0,81 0,2
n-Analogue de butyle3 0,89 0,1
Analogue benzylique 1,10 0,4
Baccatine VI 1,23 0,2
Analogue du pentyle4 1,31 0,2
7-Épipaclitaxel 1,51 0,4
1 Le nom chimique suivant est attribué au composé apparenté Analogue du propyle : Baccatine III 13-ester avec (2R,3S)-3-butanoylamino-2-hydroxy-3-phénylpropanoïque.
2 Le nom chimique suivant est attribué au composé apparenté sec-Analogue de butyle :Baccatin III 13-ester avec (2R,3S)-2-hydroxy-3-(2-méthylbutanoylamino)-3-acide phénylpropanoïque.
3 Le nom chimique suivant est attribué au composé apparenté n-Analogue de butyle :Baccatin III 13-ester avec (2S,3S)-2-hydroxy-3-(pentanoylamino)-3-acide phénylpropanoïque.
4 Le nom chimique suivant est attribué au composé apparenté Analogue du pentyle : Baccatine III 13-ester avec (2R,3S)-3-(hexanoylamino)-2-hydroxy-3-acide phénylpropanoïque.
Procédure-Injectez un volume (environ 12 µL) de la solution test dans le chromatographe, enregistrez le chromatogramme et mesurez les surfaces de tous les pics. Calculez le pourcentage de chaque impureté dans la portion de Paclitaxel prise par la formule :
100(ri / ru)
dans laquelle ri est la réponse de chaque impureté individuelle ; et rU est la somme des aires de tous les pics obtenus à partir de la solution test. En plus de ne pas dépasser les limites pour les impuretés liées au paclitaxel dans le tableau 3, on ne trouve pas plus de 0,1 % de toute autre impureté unique ; et pas plus de 2,0 % du total des impuretés sont trouvés.
Dosage-
Diluant-Préparer un mélange de méthanol et d'acide acétique (200:1).
Phase mobile-Préparer un mélange d'eau et d'acétonitrile filtré et dégazé (11:9). Effectuer des ajustements si nécessaire (voir Adéquation du système sous Chromatographie 621).
Préparation standard - Dissoudre, en utilisant la sonication si nécessaire, une quantité précisément pesée d'USP Paclitaxel RS dans le diluant, et diluer quantitativement, et par étapes si nécessaire, avec le diluant pour obtenir une solution ayant une concentration connue d'environ 1 mg par ml.
Préparation du test-Transférer environ 10 mg de Paclitaxel, pesés avec précision, dans une fiole jaugée de 10 - mL. Dissoudre dans le diluant, en utilisant la sonication si nécessaire, diluer avec le diluant jusqu'au volume et mélanger.
Système chromatographique (voir Chromatographie<621>)-Le chromatographe liquide est équipé d'un détecteur de 227-nm et d'une colonne de 4,6-mm × 25-cm contenant 5-µm de garnissage L43. Le débit est d'environ 1,5 ml par minute. Chromatographier la préparation standard et enregistrer les réponses maximales comme indiqué pour la procédure : le facteur de traînée est compris entre 0,7 et 1,3 ; et l'écart type relatif pour les injections répétées n'est pas supérieur à 1,5 %.
Procédure-Injectez séparément des volumes égaux (environ 10 µL) de la préparation standard et de la préparation de test dans le chromatographe, enregistrez les chromatogrammes et mesurez les zones des pics majeurs. Calculez la quantité, en mg, de C47H51NO14 dans la portion de Paclitaxel prise par la formule :
10C(RU/RS)
dans laquelle C est la concentration, en mg par mL, de USP Paclitaxel RS dans la préparation standard ; et rU et rS sont les réponses maximales pour le paclitaxel obtenues respectivement à partir de la préparation du test et de la préparation standard.