CANDESARTAN CILEXÉTIL
Candésartan cilexétili
C33H34N6O6 Monsieur 611
[145040-37-5]
DÉFINITION
(1RS)-1-[[(Cyclhexyloxy)carbonyl]oxy]éthyle
2-éthoxy-1-[[2′-(1H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl]-1H-benzimidazole-7-carboxylate.
Contenu : 99,0 pour cent à 101,0 pour cent (substance anhydre).
FABRICATION
Les N-nitrosamines étant classées comme cancérogènes probables pour l'homme, leur présence dans le candésartan cilexétil doit être évitée ou limitée autant que possible. Pour cette raison, les fabricants de candésartan cilexétil à usage humain doivent procéder à une évaluation du risque de formation et de contamination de N-nitrosamine au cours de leur processus de fabrication ; si cette évaluation identifie un risque potentiel, le processus de fabrication doit être modifié pour minimiser la contamination et une stratégie de contrôle doit être mise en œuvre pour détecter et contrôler les impuretés de N-nitrosamine dans le candésartan cilexétil. Le chapitre général 2.5.42. Les N-Nitrosamines contenues dans les substances actives sont disponibles pour aider les fabricants.
PERSONNAGES
Aspect : poudre blanche ou presque blanche.
Solubilité : pratiquement insoluble dans l'eau, librement soluble dans le chlorure de méthylène et légèrement soluble dans l'éthanol anhydre.
Il montre un polymorphisme (5.9).
IDENTIFICATION
Spectrophotométrie d'absorption infrarouge (2.2.24).
Comparaison : candésartan cilexétil CRS.
Si les spectres obtenus présentent des différences, dissoudre séparément la substance à examiner et la substance de référence dans de l'éthanol R anhydre, évaporer à sec et enregistrer de nouveaux spectres en utilisant les résidus.
ESSAIS
Substances apparentées. Chromatographie liquide (2.2.29). Préparez les solutions immédiatement avant utilisation.
Mélange de solvants : eau R, acétonitrile R (40:60 V/V).
Solution d’essai. Dissoudre 20 mg de la substance à examiner dans 50,0 mL du mélange de solvants.
Solution de référence (a). Diluer 1,0 mL de la solution de test à 100,0 mL avec le mélange de solvants. Diluer 1,0 mL de cette solution à 10,0 mL avec le mélange de solvants.
Solution de référence (b). Dissoudre 5 mg de candésartan cilexétil pour vérifier l'adéquation du système CRS (contenant les impuretés A, B et F) dans le mélange de solvants et diluer à 10 mL avec le mélange de solvants.
Solution de référence (c). Dissoudre 2,5 mg de candésartan cilexétil pour l'identification du pic CRS (contenant les impuretés G et H) dans le mélange de solvants et diluer à 5 mL avec le mélange de solvants.
Colonne :
- taille : l = 0,15 m, Ø = 3,9 mm ;
- phase stationnaire : gel de silice octadécylsilyl coiffé pour
chromatographie R (4 μm).
Phase mobile :
- phase mobile A : acide acétique glacial R, eau pour
chromatographie R, acétonitrile R (1:43:57 V/V/V) ;
- phase mobile B : acide acétique glacial R, eau pour
chromatographie R, acétonitrile R (1:10:90 V/V/V) ;
Durée (min) Phase mobile A (pourcentage V/V) Phase mobile B (pourcentage V/V)
0 - 3 100 0
3 - 33 100 → 0 0 → 100
33 - 40 0 100
Débit : 0,8 mL/min.
Détection : spectrophotomètre à 254 nm.
Injection : 10 μL.
Identification des impuretés : utiliser le chromatogramme fourni avec le candésartan cilexétil pour l'adéquation du système CRS et le chromatogramme obtenu avec la solution de référence (b) pour identifier les pics dus aux impuretés A, B et F ; utiliser le chromatogramme fourni avec le candésartan cilexétil pour l'identification des pics CRS et le chromatogramme obtenu avec la solution de référence (c) pour identifier les pics dus aux impuretés G et H.
Rétention relative par rapport au candésartan cilexétil
(temps de rétention = environ 11 min) : impureté G = environ 0,2 ;
impureté A = environ 0,4 ; impureté B = environ 0,5 ;
impureté F = environ 2,0 ; impureté H = environ 3,5.
Adéquation du système : solution de référence (b) :
- résolution : minimum 4,0 entre les pics dus aux impuretés A et B.
Limites :
- facteurs de correction : pour le calcul de la teneur, multiplier les surfaces de pic des impuretés suivantes par le facteur de correction correspondant : impuretés A et G = 0,7 ;
impureté H = 1,6 ;
- impureté B : pas plus de 3 fois la surface du pic principal dans le chromatogramme obtenu avec la solution de référence (a) (0,3 pour cent) ;
- impuretés F, G : pour chaque impureté, pas plus de deux fois la surface du pic principal dans le chromatogramme obtenu avec la solution témoin (a) (0,2 pour cent) ;
- impuretés A, H : pour chaque impureté, pas plus de 1,5 fois la surface du pic principal du chromatogramme obtenu avec la solution témoin (a) (0,15 pour cent) ;
- impuretés non précisées : pour chaque impureté, pas plus que la surface du pic principal dans le chromatogramme obtenu avec la solution témoin (a) (0,10 pour cent) ;
- total : pas plus de 6 fois la surface du pic principal du chromatogramme obtenu avec la solution de référence (a) (0,6 pour cent) ;
- limite de non-respect : 0,5 fois la surface du pic principal dans le chromatogramme obtenu avec la solution de référence (a) (0,05 pour cent).
Eau (2.5.32) : maximum 0,3 pour cent, déterminé sur 60,0 mg.
Cendres sulfatées (2.4.14) : maximum 0,1 pour cent, déterminé sur 1,0 g.
ESSAI
Dissoudre 0,500 g dans 60 mL d'acide acétique glacial R. Titrer immédiatement avec de l'acide perchlorique 0,1 M en déterminant le point final par potentiométrie (2.2.20) au 1er point d'inflexion.
1 mL d'acide perchlorique 0,1 M équivaut à 61,1 mg de C33H34N6O6.
IMPURETÉS
Impuretés spécifiées : A, B, F, G, H.
Autres impuretés détectables (les substances suivantes, si elles sont présentes en quantité suffisante, seraient détectées par l'un ou l'autre des tests de la monographie. Elles sont limitées par le critère général d'acceptation pour les impuretés autres/non spécifiées et/ou par la monographie générale Substances à usage pharmaceutique (2034). Il n'est donc pas nécessaire d'identifier ces impuretés pour démontrer la conformité. Voir également 5.10. Contrôle des impuretés dans les substances à usage pharmaceutique) : C, D, E, I.
A. éthyle 2-éthoxy-1-[[2′-(1H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl]-1H-benzimidazole-7-carboxylate,
B. (1RS)-1-[[(cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]éthyl 2-oxo-3-[[2′-(1H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl]-2,3-dihydro-1H-benzimidazole-4-carboxylate,
C. (1RS)-1-[[(cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]éthyl 3-[[2′-(1-éthyl-1H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazole-4-carboxylate,
D. (1RS)-1-[[(cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]éthyl 3-[[2′-(2-éthyl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazole-4-carboxylate,
E. (1RS)-1-[[(cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]éthyl 2-éthoxy-1-[[2′-(1-éthyl-1H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl]-1H-benzimidazole-7-carboxylate,
F. (1RS)-1-[[(cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]éthyl 2-éthoxy-1-[[2′-(2-éthyl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl]-1H-benzimidazole-7-carboxylate,
G. 2-éthoxy-1-[[2′-(1H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl]-1H-benzimidazole-7-acide carboxylique (candésartan),
H. (1RS)-1-[[(cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]éthyl 2-éthoxy-1-[[2′-[1-(triphénylméthyl)-1H-tétrazol-5-yl]biphényl-4-yl]méthyl]-1H-benzimidazole-7-carboxylate
(N-tritylcandésartan),
I. méthyle 2-éthoxy-1-[[2′-(1H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl]-1H-benzimidazole-7-carboxylate.