Cilastatine sodique
C16H25N2NaO5S 380,44
2-Acide hepténoïque, 7-[(2-amino-2-carboxyéthyl)thio]-2-[[(2,2-diméthylcyclopropyl)carbonyl]amino]-, sel monosodique, [R-[R*,S*-(Z)]]-.
Sodium (Z)-7-[[(R)-2-amino-2-carboxyéthyl]thio]-2-[(S)-2,2-diméthylcyclopropanecarboxamido]-2-hepténoate [81129-83-1].
» La cilastatine sodique ne contient pas moins de 98,0 pour cent et pas plus de 101,5 pour cent de C16H25N2NaO5S, calculés sur une base anhydre et sans solvant.
Emballage et stockage- Conserver dans des récipients pour solides stériles comme décrit sous Injections 1 et conserver dans un endroit froid.
Étiquetage- Lorsqu'il est destiné à être utilisé dans la préparation de formes posologiques injectables, l'étiquette indique qu'il est stérile.
Normes de référence USP<11>-
USP Cilastatine Sel d'Ammonium RS
USP Endotoxine RS
Identification-
R : Le temps de rétention du pic majeur de cilastatine dans le chromatogramme de la solution test, tel qu'obtenu lors du test de pureté chromatographique, correspond à celui du chromatogramme d'une préparation similaire de sel d'ammonium USP cilastatine RS.
B : Allumez-en une petite partie sur un fil de platine dans une flamme non lumineuse : une couleur jaune intense est conférée à la flamme.
Rotation Spécifique<781S> : entre +41,5 et +44,5, sur base anhydre et sans solvant.
Solution d'essai : 10 mg par mL, dans un mélange de méthanol et d'acide chlorhydrique (120 : 1).
Endotoxines bactériennes<85>- Lorsque l’étiquette indique que la cilastatine sodique est stérile, elle ne contient pas plus de 0,17 unité d’endotoxine USP par mg de cilastatine.
Stérilité<71>- Lorsque l'étiquette indique que la cilastatine sodique est stérile, elle répond aux exigences lorsqu'elle est testée comme indiqué pour la filtration sur membrane sous Test de stérilité du produit à examiner, 6 g d'échantillon dissous dans 200 ml de liquide A étant utilisés.
pH<791> : entre 6,5 et 7,5, en solution (1 pour 100).
Eau, méthode I<921> : pas plus de 2,0 %.
Métaux lourds, Méthode II<231> : 0,002 %.
Limite de solvants-
Solution étalon interne - Transférer 0,5 ml d'alcool n-propylique dans une fiole jaugée de 1 000 - ml, diluer avec de l'eau jusqu'au volume et mélanger.
Solution standard- Transférer 2,0 ml d'acétone, 0,50 ml de méthanol et 0,50 ml d'oxyde de mésityle dans une fiole jaugée de 1 000 ml, diluer avec de l'eau jusqu'au volume et mélanger. Transférer 2,0 ml de cette solution et 2,0 ml de solution étalon interne dans une fiole jaugée de 10 - ml, diluer avec de l'eau jusqu'au volume et mélanger. Cette solution contient 316 µg d'acétone, 79 µg de méthanol et 86 µg d'oxyde de mésityle par mL.
Solution de test- Transférer environ 200 mg de cilastatine sodique, pesés avec précision, dans une fiole jaugée de 10 - ml, ajouter 2,0 ml de solution étalon interne et environ 5 ml d'eau, et dissoudre en agitant. Diluer avec de l'eau jusqu'au volume et mélanger.
Système chromatographique (voir Chromatographie<621>)-Le chromatographe en phase gazeuse est équipé d'un détecteur à flamme-ionisation et d'une colonne capillaire de 0,53-mm × 30-m dont la paroi interne est recouverte d'un film de 1,0-µm de phase liquide G16. La température de la colonne est maintenue à 50°C pendant 2,5 minutes, puis augmentée à raison de 8°C par minute jusqu'à 70°C, et maintenue à 70°C pendant 0,5 minute ; la température du port d'injection est maintenue à 160 °C ; la température du détecteur est maintenue à 250 ; et l'hélium est utilisé comme gaz porteur à un débit d'environ 9 ml par minute. Chromatographez la solution standard et enregistrez les réponses maximales comme indiqué pour la procédure : les temps de rétention relatifs sont d'environ 0,26 pour l'acétone, 0,35 pour le méthanol, 0,67 pour l'alcool n-propylique et 1,0 pour l'oxyde de mésityle ; et l'écart type relatif pour les injections répétées, déterminé à partir des rapports de surface des pics de chaque analyte à l'alcool n-propylique, n'est pas supérieur à 5,0 %.
Procédure-Injecter séparément des volumes égaux (environ 1 µL) de la solution étalon et de la solution test dans le chromatographe, en utilisant la technique de rinçage au solvant (eau) ; enregistrer les chromatogrammes ; et mesurez les zones des pics d'acétone, de méthanol, d'alcool n-propylique et d'oxyde de mésityle. Calculez les pourcentages d'acétone, de méthanol et d'oxyde de mésityle dans la portion de cilastatine sodique prise par la formule :
(C/E)(RU/RS)
dans laquelle C est la concentration, en µg par mL, de l'analyte approprié dans la solution étalon ; W est la quantité, en mg, de cilastatine sodique prise pour préparer la solution d'essai ; et RU et RS sont les rapports de surface des pics de l'analyte correspondant à l'alcool n-propylique obtenus respectivement à partir de la solution d'essai et de la solution étalon. On ne trouve pas plus de 1,0 % d'acétone ; on ne trouve pas plus de 0,5 % de méthanol ; et on ne trouve pas plus de 0,4 % d'oxyde de mésityle.
Pureté chromatographique-
Solvant- Utilisez de l'eau.
Solution A- Préparer un mélange d'acide phosphorique dilué (1 pour 1000) et d'acétonitrile (700 : 300), passer à travers un filtre ayant une porosité de 0,5-µm ou plus et dégazer.
Solution B- Utiliser de l'acide phosphorique dilué (1 pour 1000). Passer à travers un filtre ayant une porosité de 0,5-µm ou plus fine, et dégazer.
Phase mobile- Utilisez des mélanges variables de solution A et de solution B comme indiqué pour le système chromatographique. Effectuez des ajustements si nécessaire (voir Adéquation du système sous Chromatographie<621>).
Solution de test- Préparez une solution de cilastatine sodique dans un solvant ayant une concentration d'environ 1,6 mg par ml.
Système chromatographique (voir Chromatographie<621>)-Le chromatographe liquide est équipé d'un détecteur de 210-nm et d'une colonne de 4,5-mm × 25-cm contenant le garnissage L1. La colonne est maintenue à une température constante d'environ 50°C. Le débit est d'environ 2 mL par minute. Le chromatographe est programmé comme suit.
Temps
(minutes) Solution A
(%)Solution B
(%) Élution
0 15 85 équilibrage
0-30 15®100 85®0 gradient linéaireChromatographez la solution d'essai et mesurez les réponses maximales comme indiqué pour la procédure : le facteur de capacité, k¢, n'est pas inférieur à 10 ; l'efficacité de la colonne déterminée à partir du pic de cilastatine n'est pas inférieure à 3 000 plateaux théoriques ; et le facteur de queue n'est pas supérieur à 4,5.
Procédure- Injectez séparément des volumes égaux (environ 20 µL) de la solution test et du solvant dans le chromatographe, enregistrez les chromatogrammes et mesurez les surfaces des pics. Calculez la pureté chromatographique, en pourcentage, de la portion de Cilastatine Sodium prise par la formule :
100rC / (rT rB rA)
dans laquelle rC est l'aire du pic de cilastatine obtenu à partir de la solution test ; rT est la somme des aires de tous les pics obtenus à partir de la solution Test ; rB est la somme des aires de tous les pics obtenus à partir du solvant ; et rA est la réponse du pic, le cas échéant, de substances non retenues, telles que l'acétone, au niveau du front de solvant obtenu à partir de la solution d'essai : on trouve au moins 98,5 %. Calculez le pourcentage de chaque impureté dans la portion de cilastatine sodique prise par la formule :
100ri / (rT rB rA)
dans laquelle ri est l'aire du pic pour chaque impureté dans le chromatogramme obtenu à partir de la solution d'essai et les autres termes sont tels que définis ci-dessus : pas plus de 0,5 % de toute impureté individuelle n'est trouvé.
Dosage- Transférer environ 300 mg de cilastatine sodique, pesés avec précision, dans un bécher approprié, ajouter 30 ml de méthanol et dissoudre en agitant. Ajouter 5 mL d'eau et titrer potentiométriquement avec de l'acide chlorhydrique 0,1 N jusqu'à un pH d'environ 3. Titrer ensuite avec de la soude 0,1 N jusqu'à ce que trois points d'inflexion soient observés. Calculez la différence de titre, en mL, entre le premier et le troisième point d’inflexion. Chaque ml d'hydroxyde de sodium 0,1 N équivaut à 19,022 mg de C16H25N2NaO5S.