Cilostazol
C20H27N5O2 369,46
2(1H)-Quinolinone, 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tétrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-.
6-[4-(1-Cyclohexyl-1H-tétrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydrocarbostyrile [73963-72-1]; UNII : N7Z035406B.
» Le cilostazol ne contient pas moins de 98,0 pour cent et pas plus de 102,0 pour cent de C20H27N5O2, calculé sur base séchée.
Conditionnement et stockage-Conserver dans des contenants hermétiques et conserver à température ambiante.
NORMES DE RÉFÉRENCE USP<11>-
USP Cilostazol RS
Composé apparenté au cilostazol USP A RS
6-Hydroxy-3,4-dihydro-1H-quinoléine-2-un.
C9H9NO2 163,17
Composé apparenté au cilostazol USP B RS
6-[4-(1-Cyclohexyl-1H-tétrazol-5-yl)-butoxy]-1H-quinolin-2-one.
C20H25N5O2 367,45
Composé apparenté au cilostazol USP C RS
1-(4-(1-Cyclohexyl-1H-tétrazol-5-yl)butyl)-6-(4-(1-cyclohexyl-1H-tétrazol-5-yl)butoxy)-3,4-dihydroquinoline-2(1H)-one.
C31H45N9O2 575,75
Identification-
Modifier pour lire :
A : Tests d'identification spectroscopiques<197>, Spectroscopie infrarouge : 197K (CN 1-mai-2020).
B : Le temps de rétention du pic majeur dans le chromatogramme de la préparation du test correspond à celui du chromatogramme de la préparation standard, tel qu'obtenu dans le test.
Perte au séchage<731>-Séchez-le à 110° pendant 3 heures : il ne perd pas plus de 0,3% de son poids.
Résidus au feu<281> : pas plus de 0,1 %.
Chlorure<221>-
Solution d'essai-Dissoudre 0,5 g de Cilostazol dans 40 mL de diméthylformamide, ajouter 6 mL d'acide nitrique dilué et de diméthylformamide pour obtenir 50 mL.
Solution de contrôle-À 0,25 ml d'acide chlorhydrique 0,01 M, ajoutez 6 ml d'acide nitrique dilué et du diméthylformamide pour obtenir 50 ml.
Procédure-Ajouter 1 ml de nitrate d'argent TS à la solution test et à la solution contrôle, bien mélanger et laisser reposer 5 minutes, à l'abri de la lumière directe du soleil. Comparez l'opalescence développée dans les deux solutions sur un fond noir en regardant vers le bas ou transversalement. L'opalescence développée dans la solution Test n'est pas supérieure à celle de la solution Contrôle (0,018 %).
Composés associés-
Diluant, solution A, solution B, phase mobile, solution d'adéquation du système et système chromatographique - Procédez comme indiqué dans le test.
Solution standard - Dissoudre des quantités pesées avec précision de l'USP Cilostazol RS et du composé associé USP Cilostazol C RS dans de l'acétonitrile, avec sonication si nécessaire, pour obtenir une solution ayant des concentrations connues d'environ 0,5 mg par ml de chaque composant. Transférer 4 ml de cette solution dans une cuve volumétrique de 10 - ml et diluer avec de l'eau jusqu'au volume. Diluer davantage cette solution, par étapes si nécessaire, avec du diluant pour obtenir une solution ayant des concentrations connues d'environ 0,4 µg par mL de chaque composant.
Solution d'essai-Transférer environ 20 mg de Cilostazol, pesés avec précision, dans une cuve volumétrique de 50 - mL, dissoudre dans 20 mL d'acétonitrile, avec sonication si nécessaire. Diluer avec de l'eau jusqu'au volume et mélanger.
Procédure-Injectez séparément des volumes égaux (environ 20 µL) de la solution étalon et de la solution test dans le chromatographe, enregistrez les chromatogrammes et mesurez les réponses pour les pics majeurs. Calculez le pourcentage de composé C lié au cilostazol par la formule :
0,1 (Cs /CT )(ru /rs )
dans laquelle Cs est la concentration, en µg par mL, du composé C apparenté au cilostazol dans la solution étalon ; CT est la concentration, en mg
par mL de Cilostazol dans la solution d'essai ; ru est la réponse maximale pour le composé C apparenté au cilostazol obtenu à partir de la solution d'essai ;
et rs est la réponse maximale pour le composé C apparenté au cilostazol obtenu à partir de la solution étalon. Calculer le pourcentage des autres
impuretés par la formule :
0,1(1/F)(Cs /CT )(ru/rs )
dans laquelle F est le facteur de réponse relative du tableau 1 ; Cs est la concentration, en µg par mL, de cilostazol dans la solution étalon ; CT est
la concentration, en mg par mL, de cilostazol dans la solution d'essai ; ru est la réponse maximale pour toute autre impureté obtenue à partir du test
solutions ; et rs est la réponse maximale pour le cilostazol obtenue à partir de la solution étalon.
Tableau 1
Nom Temps de rétention relatif Facteur de réponse relatif (F) Limite (%)
Composé apparenté au cilostazol A 0,2 1,7 0,1
Composé apparenté au cilostazol B 0,9 0,58 0,1
Cilostazol 1.0 1.0 -
Composé apparenté au cilostazol C 1.9 - 0,1
Toute autre impureté individuelle - 1,0 0,1
1 6-Hydroxy-3,4-dihydro-1H-quinoléine-2-un
2 6-[4-(1-Cyclohexyl-1H-tétrazol-5-yl)-butoxy]-1H-quinolin-2-one
3 1-(4-(5-Cyclohexyl-1H-tétrazol-1-yl)butyl)-6-(4-(1-cyclohexyl-1H-tétrazol-5-yl)butoxy)-3,4-dihydroquinoline-2(1H)-one
En plus de ne pas dépasser les limites d'impuretés du tableau 1, on ne trouve pas plus de 0,4 % du total des impuretés.
Dosage-
Diluant-Utiliser un mélange d'eau et d'acétonitrile (60:40).
Solution A-Utilisez un mélange d'eau et d'acétonitrile (70:30).
Solution B-Utilisez un mélange d'eau et d'acétonitrile (50:50).
Phase mobile-Utilisez des mélanges variables de solution A et de solution B comme indiqué pour le système chromatographique. Faites des ajustements si
nécessaire (voir Adéquation du système sous Chromatographie<621>).
Solution adaptée au système - Préparer une solution dans un diluant ayant des concentrations connues d'environ 0,05 mg par ml chacune de USP Cilostazol
RS, le composé apparenté au cilostazol USP A RS et le composé apparenté au cilostazol USP B RS.
Préparation standard : dissoudre une quantité précisément pesée d'USP Cilostazol RS dans de l'acétonitrile, avec sonication si nécessaire, pour
obtenir une solution ayant une concentration connue d’environ 1,0 mg par mL. Transférer 4 mL de cette solution dans une cuve volumétrique de 10-mL,
et diluer avec de l'eau jusqu'au volume. Diluer davantage cette solution avec du diluant pour obtenir une solution ayant une concentration connue d'environ
0,04 mg par mL.
Préparation du test-Transférer environ 20 mg de Cilostazol, pesés avec précision, dans une fiole jaugée de 50 - mL, dissoudre dans 20 mL d'acétonitrile, soniquer si nécessaire, diluer avec de l'eau jusqu'au volume et mélanger. Transférer 1 ml de cette solution dans une fiole jaugée de 10 - ml, diluer avec le diluant jusqu'au volume et mélanger.
Système chromatographique (voir CHROMATOGRAPHIE<621>)-Le chromatographe liquide est équipé d'un détecteur de 254-nm et d'un capteur de 4,6-mm ×
Colonne de 10-cm contenant 3,5-µm de garnissage L7. Le débit est d'environ 1,0 ml par minute. La température de la colonne est maintenue à 40°. Le chromatographe est programmé comme suit.
Temps (minutes) Solution A (%) Solution B (%) Élution
0–6,5 100→50 0→50 pente linéaire
6,5–10 50→0 50→100 pente linéaire
10–20 0 100 isocratique
20–20,1 0→100 100→0 pente linéaire
20,1–28 100 0 ré-équilibration
Chromatographez la solution d'adéquation du système, identifiez les composants à l'aide du tableau 1 et enregistrez les réponses maximales comme indiqué pour
Procédure : la résolution, R, entre le composé B apparenté au cilostazol et le cilostazol n'est pas inférieure à 3,0 ; le facteur de queue pour le pic de cilostazol n'est pas supérieur à 2,0 ; et l'écart type relatif pour les injections répétées n'est pas supérieur à 2,0 %.
Procédure-Injectez séparément des volumes égaux (environ 20 µL) de la préparation standard et de la préparation de test dans le chromatographe, enregistrez les chromatogrammes et mesurez les réponses pour les pics majeurs. Calculez la quantité, en mg, de
C20H27N5O2 dans la portion de Cilostazol prise par la formule :
500C(ru/rs)
dans laquelle C est la concentration, en mg par mL, de cilostazol dans la préparation standard ; et ru et rs sont les réponses maximales obtenues respectivement à partir de la préparation du test et de la préparation standard.